Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z NNRTIs jest wysypka, występująca zazwyczaj w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Występuje  najczęściej u osób leczonych z NVP. W tym przypadku ogólne ryzyko wysypki zmniejsza się, jeśli leczenie rozpoczyna się w jednym, 200 mg tabletki NVP raz dziennie w ciągu pierwszych dwóch tygodni, zaś do pełnej dawki 200 mg dwa razy na dobę.

Jeśli wysypka jest łagodna, leczenie zwykle można kontynuować, jeśli podane są leki przeciwhistaminowe, a jeśli wysypka ustępuje, leczenie NNRTI może być kontynuowane. Jeśli wysypka jest ciężka, związane z zapaleniem wątroby lub pęcherze, zmiany w jamie ustnej lub w okolicach oczu, lub towarzyszy wysoka gorączka, leczenie NNRTI zwykle należy przerwać. Decyzje dotyczące kontynuacji lub zaprzestaniu leczenia muszą być wykonane z lekarzem. U niektórych pacjentów, NVP może powodować ciężkie reakcje alergiczne i charakteryzuje to gorączka, wysypka i ciężkie zapalenie wątroby. Najnowsze dane wskazują, że do grup największego ryzyka dla ciężkiej reakcji są z silniejszą systemu odpornościowego, takie jak HIV zakażonych osób z uwagi na takie leczenie po ekspozycji na HIV, kobiety z komórki T CD4 +> 250 komórek w mm3 i mężczyzn z CD4 + limfocytów T> 400 komórek w mm3.

Działania niepożądane związane z EFV to są głównie zawroty głowy, dezorientacja, zmęczenie, i wyraziste sny. Te są szczególnie widoczne w ciągu pierwszych tygodni leczenia, a następnie często spadek wagi. Ogólnie zaleca się, że EFV podaje się przed snem, tak aby pacjent spał w czasie podawania. Warto również zauważyć, że może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia depresji związanych ze stosowaniem tego leku, powinien być stosowany z ostrożnością u osób z depresją. Wysypka oraz zapalenie wątroby może występować zarówno EFV i DLV, i te leki mogą powodować także zaburzenia związane z poziomem lipidów we krwi.
Najczęstsze działanie niepożądane zbadane w najnowszy zatwierdzony NNRTI, ETR raporcie to, wysypka i jest zazwyczaj łagodna i nie trzeba przerywać.